1. 他克莫司治疗重症肌无力的临床研究进展

      发表时间:2019/11/5   来源:《医师在线》2019年8月15期   作者:刘岳峰1,陈莉婧2,汪铁山2,邓芳文1,孙德贵1*
      [导读] 他克莫司是一种重症肌无力长期治疗的二线治疗药物,适用于对传统免疫制剂反应不佳或不耐受的患者
            刘岳峰1,陈莉婧2,汪铁山2,邓芳文1,孙德贵1*
        (湖南省常宁市中医医院;湖南常宁421500)
       。ü愣「居妆=≡阂┭Р;广东广州511400)
        
        
        
         [摘要] 他克莫司是一种重症肌无力长期治疗的二线治疗药物,适用于对传统免疫制剂反应不佳或不耐受的患者;目前,笔本文通过查阅近年来国内外相关文献,对他克莫司应用于重症肌无力的临床研究和安全性等信息进行归纳总结,以期为临床用药提供参考。研究表明,他克莫司作为新型免疫抑制剂,已被推荐作为MG免疫治疗的二线药物,能明显减少糖皮质激素的用量,甚至可单独用于临床治疗。
         [关键词] 他克莫司;重症肌无力;临床研究进展
         
        重症肌无力(Myasthenia gravis,MG)主要由乙酰胆碱受体抗体介导、细胞免疫依赖、补体参与、主要累及神经肌肉接头突触后膜乙酰胆碱受体的获得性自身免疫性疾病[1]。目前治疗方案有胆碱酯酶抑制剂、免疫抑制剂、静脉注射免疫球蛋白、胸腺切除术、胸腺放射诊断和治疗。糖皮质激素和硫唑嘌呤是一线治疗药物,并非所有的病人都对一线治疗药物反应良好,糖尿病、肥胖和高血压患者长期激素治疗,不良反应发生率较高。他克莫司是新型免疫抑制剂,主要通过抑制钙调磷酸酶的活性发挥免疫抑制作用,该药能有效地改善患者的病情,对难治性重症肌无力也有一定的疗效。本文拟从临床试验和安全性方面对他克莫司的抗重症肌无力作用进行综述并进行比较,为临床用药提供参考。
        
         1、临床试验研究
        Nagane等[2]比较了糖皮质激素单药治疗和联合他克莫司治疗的疗效,他克莫司治疗组18例患者,他克莫司+泼尼松龙,对照组16例,单用泼尼松龙,治疗1年。治疗早期阶段,干预措施为他克莫司3 mg·d-1,接受过胸腺切除术的患者,术后2d内给予他克莫司或泼尼松龙单药治疗,或两者联合给药。早期治疗方案包括口服泼尼松龙(每日最大剂量不超过20mg),血浆交换联合治疗和术后前3 d静脉注射甲强龙(1 mg·d-1)。根据患者治疗情况,逐步调整泼尼松龙剂量,早期终点为泼尼松龙10 mg·d-1。后续治疗阶段的治疗方案包括血浆置换联合甲强龙静脉注射,必要时给予吡斯的明。与对照组相比,他克莫司治疗组早期血浆置换和静脉注射甲强龙的频率明显降低,平均差为-1.80(95%CI:-3.12,-0.48),他克莫司治疗组的早期治疗时间明显缩短,平均差为-2.10(95%CI:-3.63,-0.57)。后续阶段他克莫司组单用静脉注射甲强龙的频率明显降低,平均差分别为-0.9(95%CI:-1.72,-0.08)和-1.4(95%CI:-2.79,-0.01),口服泼尼松龙剂量明显降低,平均差为-3.5 mg(95%CI:-3.12,-0.48)。Ponseti等[3]的研究发现212例重症肌无力患者中,使用他克莫司作为一个糖皮质激素替代治疗药物,一个月后,87.5%的患者得到缓解,95.1%的患者停用泼尼松,5%的患者由于严重的不良反应停用他克莫司。另一项研究中,79例胸腺切除且大剂量泼尼松和环孢素依赖的患者,将环孢素换成他克莫司后MG控制更好,77例停用泼尼松。62%的患者经过10d治疗后,肌肉力量明显改善[4]。一项对34名未经治疗的MG患者,随机分为两组,一组接受他克莫司,给予他克莫司3mg·d-1,另一组不接受他克莫司,两组患者均同时使用激素,结果发现他克莫司组患者1年后激素使用剂量减少[5]。

      Liu等对他克莫司治疗MG患儿的疗效进行了研究,13例患儿每日接受他克莫司1~2 mg的治疗,并根据临床疗效和血清浓度调整剂量。每4周评估泼尼松剂量、临床症状严重程度、血液样本、他克莫司血药浓度,乙酰胆碱受体抗体滴度。1年的治疗后,患儿的泼尼松用量明显减少(P<0.05),重症肌无力特异性肌力试验和重症肌无力患者日;疃婪志邢灾纳(P<0.05,P<0.05,P<0.01),10例患者完全停用泼尼松治疗[6]。
         2、安全性研究
        他克莫司对全身多系统和器官可能造成损害,文献中报道的不良反应主要有神经系统、肝脏、肾脏、血压升高、糖尿病、颅内感染等。当血药浓度超过20ng·mL-1,发生不良反应的几率大大增加。神经毒性发生率约5%,发生率较高的表现有运动不能性缄默症、运动性失语、癫痫、神志混乱、昏迷等,发生率较低的有震颤、头痛,睡眠障碍、噩梦、感觉迟钝、畏光等。其中轻微毒性的发生率约20%。副作用大多与发生在静脉给药,改口服、降低剂量时不良反应发生率降低。肾功能受损的患者应密切监测肾功能,合并其他肾毒性药物,如非甾体类抗炎药时应注意监测肾功能。他克莫司能刺激肾脏的氯化钠转运蛋白,导致钠潴留,血压升高。他克莫司引起胰岛素分泌可逆性的减少。除此之外,还有免疫抑制的副作用,胃肠道副作用,感染风险增加,恶性肿瘤风险增高,轻微血钾升高,皮肤瘙痒伴有皮疹等,减量或停药后症状减轻或消失。
        
         参考文献
        [1] China guidelines for the diagnosis and treatment of myasthenia gravis[J]. Chin J Neurol, 2015, 48(11):934-40
        [2] UTSUGISAWA K, NAGANE Y. Therapeutic strategies against myasthenia gravis[J]. Nihon Rinsho, 2013,71(5): 881-6
        [3] PONSETI J M, GAMEZ J, AZEM J, et al. Tacrolimus for myasthenia gravis: a clinical study of 212 patients[J]. Ann N Y Acad Sci, 2008, 1132(1): 254-63 
        [4] PONSETI J M, AZEM J, FORT J M, et al. Long-term results of tacrolimus in cyclosporine-and prednisone-dependent myasthenia gravis[J]. Neurology, 2005,64(9):1641-3
        [5] NAGANE Y, UTSUGISAWA K, OBARA D R, et al. Efficacy of low-dose FK506 in the treatment of myasthenia gravis--a randomized pilot study[J]. Eur Neurol, 2005,53(3):146-50  
        [6] LIU C, GUI M, CAO Y, et al. Tacrolimus improves symptoms of children with myasthenia gravis refractory to prednisone[J]. Pediatr Neurol, 2017, 77: 42-7
        
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