1. Galcanezumab治疗偏头痛的临床研究进展

      发表时间:2019/11/5   来源:《医师在线》2019年8月15期   作者:刘岳峰1 陈莉婧2 汪铁山2 邓芳文1 孙德贵1*
      [导读] 偏头痛(Migraine,MIG)是常见的原发性头痛之一,目前常见的治疗药物有有急性治疗药物,如镇痛剂曲坦类药物舒马曲坦、麦角胺类药物酒石酸麦角胺、非甾体类抗炎药对乙酰氨基酚;镇静剂苯巴比妥等。
          刘岳峰1  陈莉婧2  汪铁山2  邓芳文1  孙德贵1*
        ( 湖南省常宁市中医医院;湖南常宁421500)
         (广东省妇幼保健院药学部;广东广州511400)
        
        
        
        [摘要] 偏头痛(Migraine,MIG)是常见的原发性头痛之一,目前常见的治疗药物有有急性治疗药物,如镇痛剂曲坦类药物舒马曲坦、麦角胺类药物酒石酸麦角胺、非甾体类抗炎药对乙酰氨基酚;镇静剂苯巴比妥等?蛊吠吹タ寺】固逡┪锞哂刑匾煨愿、不良反应少、患者依从性高等优点。因此,本文拟从临床试验对Galcanezumab的抗偏头痛作用进行综述,为临床用药提供参考。
        [关键词] 偏头痛;Erenumab;临床研究进展
        
        偏头痛(Migraine,MIG)是常见的原发性头痛之一,临床以发作性中重度、搏动样头痛为主要表现,头痛多为偏侧。有关偏头痛发病机制的最新学说认为阻断降钙素基因相关肽(calcitoningeneralated peptide,CGRP)与其受体的结合,或灭活CGRP可以抑制脑血管的异常扩张,缓解偏头痛。以此靶点开发的抗偏头痛单克隆抗体药物具有特异性高、不良反应少、患者依从性高等优点。因此,本文拟从临床试验对Galcanezumab的抗偏头痛作用进行综述,为临床用药提供参考。
        
        临床试验研究
        Galcanezumab是礼来公司研发的IgG4人源化单克隆抗体,商品名为Emagality。2018年9月,Galcanezumab被美国FDA批准上市,用于预防成人偏头痛(临床试验结果表明预防阵发性偏头痛效果优于慢性偏头痛),皮下注射给药。推荐的用药方案为首剂给予负荷剂量240 mg,之后每月120 mg给药。根据礼来公司在药品说明书中对Ⅲ期临床试验的总结报告,对于阵发性偏头痛患者,该药有机会减少约75%的月均偏头痛天数;甚至有10%~15%的阵发性偏头痛患者,通过此药可完全预防偏头痛;对于慢性偏头痛患者,该药有机会减少约50%的月均偏头痛天数。 体外药效学实验中证实,Galcanezumab对辣椒素诱导的皮肤血流量(dermal blood flow, DBF)增加有较强的抑制作用,且具有剂量依赖性和持久性抑制作用[1]。Galcanezumab在体内为线性药动学过程,皮下注射Galcanezumab出现吸收延滞的现象,大约在第7~14天达到峰浓度的中值,t1/2为25~30d。重复150 mg给药试验中,大约在第3天达到峰浓度的中值,7~13d达到最高血药浓度,t1/2为31.8d;第4次给药后血药浓度达到单次给药的3.5倍,但未有持续的稳态。该药物进行了5项Ⅰ期、4项Ⅱ期、10项Ⅲ期临床试验。 无论是单次皮下给药(1~600 mg)还是重复给药(每2周150 mg,持续6周)Galcanezumab都表现出良好的耐受性。Ⅱb 期临床研究NCT02163993[2]将410例阵发性偏头痛患者随 机分为2:1:1:1与安慰剂组,分别给予剂量5、50、120和300 mg,每4周1次,共12周。结果发现,此药物在所有剂量下 都具有良好的耐受性和安全性,120 mg剂量与安慰剂相比,达到了显著减少偏头痛天数的首要目标(P=0.004)?蒲 人员对那些完成了此12周治疗的患者进行了二级分析[3]: 利用偏头痛患者生活质量问卷(MSQ)v2.1和头痛影响测验(HIT-6)评估患者用药后的生存质量,发现每28d皮下注射Galcanezumab 120 mg,与安慰剂相比,当使用 MSQ评估变化 时,患者报告机体功能有明显的改善。然而,HIT-6的评分未反映出这一差异。 Ⅲ期临床选择120和240 mg作为单次给药剂量对阵发性偏头痛和慢性偏头痛患者进行试验,目前已结束的EVOLVE-1(n=858)、EVOLVE-2(n=915)、REGAIN(n=1113)项目试验结果[4-7]表明Galcanezumab对两种适 应证均有效。入组该药临床试验的阵发性偏头痛患者和慢 性偏头痛患者的月均偏头痛基线约为9和19 d。总体上给 药组平均每月偏头痛发作减少天数为4~5d(安慰剂组为±2.5 d),并且2种剂量无显著性差异,但240 mg出现了 较多的如注射部位红斑、瘙痒等不良反应。

      首剂240 mg后每月一次使用Galcanezumab120 mg SC治疗的阵发性偏头痛 患者中,在EVOLVE-1项目中,6个月后试验组患者(n=210)每月偏头痛天数平均减少4.7d,安慰剂组平均减少2.8d(n=425,P<0.001);在EVOLVE-2项目中,6个月后试验 组患者(N=226)每月偏头痛天数平均减少4.3d,安慰剂组平均减少2.3d(n=450,P<0.001)。首剂240 mg后每月一次使用 Galcanezumab 120 mg SC治疗的慢性偏头痛患者中,在REGAIN项目中,3个月后试验组患者(n=273)每月偏头痛天数平均减少4.8d,安慰剂组平均减少2.7d(n=538,P<0.001)。
        
        参考文献
        [1]MONTEITH D, COLLINS E C, VANDERMEULEN C, et al. Safety, tolerability, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of the CGRP binding monoclonal antibody Ly2951742 (galcanezumab) in healthy volunteers[J]. Front Pharmacol, 2017, 8:740  
        [2]SKLJAREVSKI V, OAKES T M, ZHANG Q, et al. Effect of different doses of galcanezumab vs placebo for episodic migraine prevention: a randomized clinical trial[J]. Jama Neurol, 2018, 75(2):187-93 
        [3]AYER D W, SKLJAREVSKI V, FORD J H, et al. Measures of functioning in patients with episodic migraine: findings from a double-blind, randomized, placebo-controlled phase 2B trial with galcanezumab[J]. Headache, 2018, 58(8):1225-35  
        [4]STAUFFER V L, DODICK D W, ZHANG Q, et al. Evaluation of galcanezumab for the prevention of episodic migraine:the evolve-1 randomized clinical trial[J]. Jama Neurol, 2018, 75(9):1080-8 
        [5]SKLJAREVSKI V, MATHARU M, MILLEN B A, et al. Efficacy and safety of galcanezumab for the prevention of episodic migraine: results of the evolve-2 phase 3 randomized controlled clinical trial[J]. Cephalalgia, 2018, 38(8):1442-54  
        [6]ZHANG Q, RUFF D, PEARLMAN E, et al. Efficacy of galcanezumab in patients who failed to respond to preventives previously: results from evolve-1, evolve-2 and regain studies[J]. Headache, 2018, 582(SI):165-6
         [7] DETKE H C, WANG S, SKLJAREVSKI V, et al. A phase 3 placebo-controlled study of galcanezumab in patients with chronic migraine:results from the 3-month double-blind treatment phase of the regain study[J]. J Headache Pain, 2017, 57(8):1336-7
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